人気シリーズの５作目。巨大な規模を誇った製薬企業アンブレラが崩壊し、その生物兵器はテロリストの手に渡った・・・。バイオテロ対策部隊BSAAの一員として活躍するクリス・レッドフィールドは、生物兵器プラーガを投与された人々"マジニ"達と戦いながら、テロリストを追い詰める。クリスは、常に相棒の女性シェバと共に行動し、二人で力を合わせなければ先に進めないシーンがある。また、自分自身、またはシェバが倒れるとゲームオーバーとなる。敵を倒したり、手に入れたアイテムを売ることにて得られるお金を使用して新しい武器を購入したり、武器をパワーアップさせることが可能。ゲームをクリアすると、新しいゲームモード「マーセナリーズ」をプレイすることが可能。画面分割や、Xbox Live!を使用して、協力プレイが可能。プレイステーション３版も発表されている。

本作では、シェバさんとのチームワークがとても重要です！敵をやっつけて弾薬が出ました！「あ、これってシェバさんがメインに使ってる武器の弾薬だ」と思ったらシェバさんに譲ってあげる事ができます！そんな時、「シェバさん、取って良いよ！」って声をかけるのですが、シェバさんは超反応を見せ、ボクが言い終わっていないのに「オーケー！」なんつって弾を取っちゃうんです！最初の頃は「シェバさんったら超反応だなぁ、あはは」なんつってアットホームな感じでございますが、段々と敵の数が増えてきて、弾が足りなくなってきたりすると、この超反応っぷりに段々イライラしてくるんです！「おいおいおい、オレだって弾が無くて厳しいのにお前にくれてやってんだぜぇ？オレが"あげる"って言っても、そこら辺察してくれて、"いえ、あなたこそ弾少ないですよね？あなたが手に入れて下さいな"くらい言ってみろってんだ！オレがセリフを言い終わる前にさっさと取っちゃいやがって！オレ、この武器の弾なんて使わないから本当はいらないんだけど、オレのものにしちゃおうかな？もしくはゲームの設定変更して"フレンドリィファイアあり"にしちゃうぜえ？わざとあんたをバリバリ撃っちゃうぜ！？」なあんて思っちゃうんです！そんな感じで、少々イライラしていると、こちらの体力が減ったときに回復してくれたり、シェバさんが必要でない弾をボクにくれたりするんです！思わず頬を染めながら少しうつむき加減で「あ、ありがとう・・・」なんてつぶやくボク！うおおお、恋だよ恋！これってどっちがツンデレですか！？

まあそれはともかく、「バイオハザード４」はシリーズにとって革命だったけど、「５」は迷走しちゃった感じです！思わず「４」は革命なんじゃなくて、外伝だったのか？と思っちゃうんです！ホラーでもアクションでもない本作は非常に中途半端でございました！決して悪いゲームでは無いのだけれど、決して良いゲームでも無いのでございます。とほほ・・・。